张雅聪，吕章艳，宋方方，陈可欣（天津医科大学肿瘤医院 肿瘤流行病与生物统计室 国家肿瘤临床医学研究中心 天津市肿瘤防治重点实验室 天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津 300060） 基金项目：北京市自然科学基金京津冀基础研究合作专项（20JCZXJC00090） 通信作者：吕章艳 E-mail：lvzy2016@126.com 【摘要】 近期，肿瘤数据库GLOBOCAN发布了全球癌症统计报告2020版。最新数据显示，女性乳腺癌已超过肺癌、成为全球癌症新发病例数首位的癌症，同时也是中国人群癌症发病的第四大原因。本文将从人群特征、地区分布、时间变化趋势等方面简要汇总和比较全球及中国乳腺癌的发病和死亡情况，并结合目前已报道的乳腺癌危险因素、一级和二级预防策略进行讨论，为我国乳腺癌一级预防和筛查策略的制定与项目开展提供科学线索。 【关键词】 乳腺癌；发病；死亡；趋势 在全球范围内，癌症是导致死亡的主要原因，也是提高预期寿命的重要障碍[1]。随着人口的老龄化以及社会经济的发展，世界各国的癌症负担正在迅速增加[2,3]。2021年2月，国际癌症研究机构发布了全球癌症统计报告2020版[4]，对全世界185个国家、36种癌症的发病和死亡情况进行了推算，提供了全球癌症负担的最新情况。报告指出，2020年全球约有1930万例新发癌症病例和近1000万例癌症死亡病例。值得注意的是，相较于2018年全球癌症统计报告数据[5]，2020年女性乳腺癌已超过肺癌、成为全球癌症发病率第一的癌症，估计有230万新发病例（11.7%）；同时为全球第五大癌症死亡原因，死亡人数达到68.5万人。在中国，乳腺癌的新发病例数位居第四位，仅次于肺癌、结直肠癌和胃癌。 2019年我国国务院发布的《健康中国行动（2019―2030年）》中新增癌症防治专项行动，国家卫生健康委员会也印发了相关癌症防治实施方案。 本文就2020年国际癌症研究中心（International Agency for Research on Cancer，IARC）发布的癌症发病率和死亡率数据，对全球及我国乳腺癌的发病和死亡趋势做简要论述。同时从一级和二级预防角度对我国乳腺癌的防控重点进行梳理和总结，为乳腺癌防治工作提供理论依据。 1.1 概况 GLOBOCAN 2020发布的全球癌症统计报告显示，全球有19 292 789例新发癌症病例和9 958 133例癌症死亡病例。女性乳腺癌成为最常见癌症，2020年全球大约新发230万例，标化发病率为47.8/10万，占全部新发病例的11.7%，其次为肺癌（11.4%）、结直肠癌（10.0%）、前列腺癌（7.3%）和胃癌（5.6%）。肺癌仍然是癌症死亡的最主要原因，2020年全球肺癌死亡约180万例（18.0%），标化死亡率为18.0/10万，其次为结直肠癌（9.4%）、肝癌（8.3%）、胃癌（7.7%）和女性乳腺癌（6.9%）（图1）。 1.2 时间趋势分布 由于人口的增长和老龄化，以及许多人类发展指数（human development index，HDI）处于低和中等水平的国家中已知癌症风险因素（如吸烟、不健康饮食等）的流行增加，世界卫生组织认为，假设2020年估计的全球发病率保持不变，预计2040年全球将出现2840万新发癌症病例，较2020年的1930万病例增加47%。低HDI国家（95%）和中HDI国家（64%）的相对增长幅度显著。就绝对负担而言，高HDI国家预计将经历最大的发病率增长，2040年将比2020年增加410万新发病例。乳腺癌在全球各地区的发病、死亡趋势显示，至2040年，亚洲地区的乳腺癌发病和死亡的上升趋势最为明显，预计发病和死亡人数将位居全球首位（图2）。其中，到2040年，预计中国的乳腺癌新发病例数和死亡病例数均高于其他亚洲国家，新发病例数将达到49.1万，相比2020年增加7.4万人，死亡病例数将增至17.6万，同比增长6.0万人（图3）。 1.3 地区分布 由于亚洲人口众多（占全球总人口的59.5%），2020年有49.3%的新发病例和58.3%的癌症死亡发生在亚洲，欧洲和美洲分列第二、三位。女性乳腺癌在159个国家中发病率居首位，在110个国家中为死亡的主要原因。其中发病率最高的是澳大利亚/新西兰（95.5/10万），最低的是中亚南部（26.2/10万）。女性乳腺癌死亡率最高的地区为美拉尼西亚（27.5/10万），死亡率最低的地区是东亚（9.8/10万）。 1.4 人群特征分布 GLOBOCAN肿瘤数据库按18个年龄段（0～4岁、5～9岁……80～84岁、85岁及以上）将人群进行划分，来估算各国家或地区癌症发病和死亡情况。IARC官网（https://gco.iarc.fr/）公布的数据显示，女性乳腺癌的发病率和死亡率随年龄的增长均呈显著升高趋势（25～29岁、50～54岁、70岁及以上女性新发病例和死亡病例的年龄标化率依次为11.7/10万、125.5/10万、194.1/10万，1.8/10万、31.8/10万、87.8/10万）。其中在25～59岁女性中，新发病例和死亡病例的年龄标化率均居所有癌症首位。 1.5 HDI分布 HDI是通过教育、健康和收入三个指标对人类发展的综合衡量[6]。GLOBOCAN 2020数据显示整体癌症发病率随HDI的升高而增加。中、低HDI（29.7/10万）和较高HDI（55.9/10万）地区女性乳腺癌的发病率远超过其他癌症的发病率，死亡率也同样居全癌症前列。HDI较高地区的发病率升高可能是由于生殖和激素危险因素（初潮年龄早、更年期年龄晚等）及生活方式危险因素（饮酒、超重、缺乏体育活动）的长期较高发生率，以及通过钼靶筛查的检出率增加[7]。 2.1 概况 GLOBOCAN 2020纳入中国92个癌症登记处的发病和死亡信息（农村40%，城市60%），乳腺癌的估算数据来自23个癌症登记处。在中国整体人群中，女性乳腺癌新发病例数为416 371例，为第四大发病原因（9.1%），仅次于肺癌（17.9%）、结直肠癌（12.2%）和胃癌（10.5%）。乳腺癌死亡病例数为117 174例，在全癌症死亡原因中居第七位（图4）。 2.2 时间与地区分布 2020年Zhang等[8]发布的2015年中国癌症疾病负担数据，从我国501个癌症监测点遴选出368个高质量监测点，覆盖3.1亿人口（占当年全国总人口的22.5%），具有代表性地反映了我国癌谱流行特征及地区差异情况。数据显示，2000—2015年中国女性乳腺癌发病率和死亡率呈现上升趋势。2015年女性乳腺癌世界人口标准化发病率为29.6/10万，位居全癌种发病率的第二位。总体地域分布上存在差异，城市的乳腺癌世界人口标准化发病率（33.8/10万）高于农村（23.6/10万），东北地区（城市）的世界人口标准化发病率最高（40.1/10万）[8]。孙可欣等[9]报道，2015年中国恶性肿瘤新发病例数呈东部＞中部＞西部的整体分布。我国女性乳腺癌世界人口标准化死亡率为6.5/10万，位居全癌种死亡率第六位，且呈现城市（7.1/10万）高于农村（5.6/10万）的分布[8]。 2.3 人群分布 女性乳腺癌新发病例数在全球和中国分列第一、四位。相比死亡病例数在全球的排位，中国乳腺癌死亡病例占比3.9%，排在第七位。将GLOBOCAN 2020中国女性人群的数据按年龄进行划分后，中国女性的乳腺癌年龄标化发病率和死亡率在30～54岁女性中均位于全癌种首位。与全球趋势一样，发病率和死亡率同样呈现随年龄增大而升高的趋势。年龄标化发病率在60～64岁年龄段的女性中最高（124.9/10万），70岁及以上女性年龄标化死亡率最高（64.0/10万）。 3.1 危险因素 乳腺癌是一种多因素疾病，遗传和环境因素等均会影响其疾病负担。综合国内外研究，目前报道的乳腺癌危险因素主要有以下几种。 3.1.1 年龄 年龄是乳腺癌的重要危险因素，乳腺癌发病率随年龄的增长而增加[10]。GLOBOCAN 2020的数据同样证实了这一趋势[4]。中国女性确诊乳腺癌的平均年龄为45～55岁[11]。 3.1.2 生殖和激素 生殖和激素因素主要包括初潮年龄早、首次生育年龄晚、未生育或生育次数低、口服避孕药、更年期晚和更年期激素治疗以及未进行母乳喂养[11-13]。同时人工流产、使用激素和促排卵药及是否足月生产也与乳腺癌发生风险相关[14]。研究表明，初潮年龄在11岁前会增加患乳腺癌的风险，每延迟1年风险降低5%[15]；首次生育年龄晚（≥35岁）相比生育年龄早（＜20岁）的风险比为1.54[16]。中国女性生育数量的增加与绝经后妇女患乳腺癌的风险降低相关（OR＝0.69，95%CI：0.52～0.91）[17]。内源性和外源性雌激素都与乳腺癌风险相关。绝经前女性的内源性雌激素通常由卵巢产生，卵巢切除术可以降低乳腺癌的发生风险[18]。外源性雌激素的主要来源是口服避孕药和激素替代疗法[13]，激素替代疗法使用4年和8年后的风险比分别为1.48和1.95[19]。 3.1.3 肥胖 已有许多研究证实肥胖与绝经后女性患乳腺癌的风险增加相关[11,20,21]，而对于绝经前女性患癌风险的研究结论不一。一项包括4385例浸润性乳腺癌患者的汇总分析表明，体质指数的增加与绝经前女性患乳腺癌风险呈负相关[22]。而一项荟萃分析显示，体质指数增加与绝经前亚洲女性患乳腺癌风险呈正相关关系[23]。 3.1.4 生活方式 吸烟、过度饮酒、久坐均会增加患乳腺癌的风险，咖啡与乳腺癌的关系目前尚存在争议[12,14,24]。饮酒会提高血液中雌激素等相关激素的水平，并触发雌激素受体通路[17]。欧洲一项癌症与营养的前瞻性研究表明，较多的酒精摄入与患乳腺癌风险升高相关[25]。吸烟，尤其是早期吸烟人群乳腺癌发生风险增高[26,27]。 3.1.5 疾病史 良性乳腺疾病是乳腺癌的重要危险因素之一[28]，通常可细分为非增生性病变、无异型增生性病变、不典型增生性病变，且有增生性或不典型病变的乳腺癌风险增加[29]。研究显示，非增生性病变、无异型增生性病变、不典型增生性病变女性患乳腺癌的OR（95%CI）分别为1.17（0.94～1.47）、1.76（1.58～1.95）和3.93（3.24～4.76）[30]。同时有研究报道，除非有乳腺癌家族史，否则非增生性病变女性的患癌风险并没有增加[28]。 3.1.6 遗传因素 一级亲属家族史是乳腺癌的重要危险因素之一[31]。近25%的乳腺癌病例与家族病史有关[32]。一级亲属确诊乳腺癌年龄在40岁之前，或确诊亲属数量为两个或以上，则患癌风险进一步增加[32,33]。目前已经发现许多基因与乳腺癌有关，主要包括BRCA1、BRCA2、PTEN、TP53/ target=_blank class=infotextkey>P53等[34-36]。BRCA1和BRCA2分别位于17q21和13q12染色体上，均编码肿瘤抑制蛋白[13]，约40%的遗传性乳腺癌病例是由常染色体显性遗传的BRCA1和BRCA2基因突变引起的[37]。目前已发现170余个与乳腺癌风险相关的单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）位点[38]，Mavaddat等[39]进一步扩大阈值（P＜10-5），纳入313个SNP位点计算多基因风险评分（polygenic risk score，PRS），对乳腺癌风险进行分层（与PRS评分位于中五分位的女性相比，风险最高的1%的女性发生激素受体阳性和激素受体阴性乳腺癌的风险分别为4.37倍和2.78倍）。黄育北等[40]通过全基因组关联研究发现23个与我国女性乳腺癌相关的SNP位点，并证实有12个SNP位点可用于预测乳腺癌高危人群。 3.1.7 其他危险因素 研究表示，女性哺乳期短、乳腺密度致密、空气污染、熬夜、社会经济地位、糖尿病病史和辐射，可能与患乳腺癌风险相关[14]。 3.2 一级预防 针对乳腺癌的危险因素，应采取积极的预防和干预措施。加强乳腺癌健康知识和行为方式的宣传教育，提高癌症核心知识知晓率。限制酒精和烟草消费、推进无烟环境建设以及空气污染的监测和改善，是癌症防治的重要举措。健康的生活方式如不吸烟饮酒、加强体育锻炼、减少膳食脂肪的摄入等，女性的生殖与激素相关因素如首次生育年龄不宜超过35岁、减少口服避孕药使用、提倡母乳喂养等均可降低乳腺癌的发病和死亡风险。 3.3 二级预防 国内外多项研究证实，乳腺癌筛查可以有效提高乳腺癌早期诊断率、患者生存率和生存质量。近年来，我国政府也陆续实施了一系列乳腺癌筛查公共卫生服务项目[41,42]。2009年启动的农村“两癌”（含乳腺癌）筛查项目为35～69岁女性提供临床体检、乳腺超声和乳腺X线联合筛查[41]。2012年启动的“城市癌症早诊早治项目”针对40～69岁城市居民，以问卷调查初筛，对其中评估乳腺癌高危的40～44岁女性行超声检查，阳性者行乳腺 X线摄影筛查；45～69岁者行乳腺超声联合乳腺 X线摄影检查[42]。2008～2010年针对我国5个地区4.3万45～65岁女性的多中心乳腺癌优化筛查方案研究项目，以同步盲法评价3种乳腺癌筛查方法（乳腺触诊、乳腺超声、乳腺X线摄影）及其筛查效果，3种初筛方法任意阳性即建议行病理检查[43,44]。2017年启动的“天津市常见恶性肿瘤联合筛查项目”针对40～74岁天津市居民，以问卷调查和乳腺超声进行初筛，对其中评估乳腺癌高危的女性行乳腺超声联合乳腺X线摄影复查。基于我国已获得的乳腺癌筛查数据，以及国内外研究结果和筛查指南，我国已制订针对一般人群和高危人群的乳腺癌筛查指南[43,45]，包括规定乳腺癌筛查过程中筛查人群、措施、要求、结果管理与随访流程、组织管理要求、质量控制与资源库建立及管理的基本原则。 3.3.1 筛查人群 我国乳腺癌筛查指南针对不同年龄段的女性提出不同的筛查建议。指南建议，45～70岁的一般风险人群均应进行乳腺癌筛查，高风险人群（有遗传家族史、生殖和生育因素异常等）则宜从40岁就开始进行乳腺癌筛查（存在早发乳腺癌家族史且自身携带有乳腺癌致病性遗传突变的高危风险女性，筛查起始年龄可提前至35岁）[43,45]。 3.3.2 筛查方法及间隔时间 针对一般风险女性，指南建议每2年进行一次乳腺X线检查。针对40～44岁无早发性家族性乳腺癌或不携带有乳腺癌致病性遗传突变的其他乳腺癌高危风险女性，推荐进行每年1次的乳腺超声筛查（乳腺超声筛查阴性时，建议每年1次补充乳腺磁共振成像检查）。45岁以上其他乳腺癌高危风险女性，推荐每年1次乳腺X线摄影联合乳腺超声筛查（当乳腺X线摄影和乳腺超声筛查均阴性时，建议补充乳腺磁共振成像检查）[43,45]。 我国的乳腺癌疾病负担不断加重，发病率和死亡率均居于前列。我国同时表现出城乡差异大、地区分布不均衡的现状，开展癌症防治工作必要且具有挑战。在健康中国行动（2019―2030年）的政策支持下，应加强健康知识普及、一级预防深入研究、提高乳腺癌筛查效果，做到早发现、早诊断、早治疗，使乳腺癌疾病负担得到有效控制，助力实现健康中国的宏伟目标。1 全球乳腺癌发病和死亡情况
2 我国乳腺癌发病和死亡情况
3 我国乳腺癌防控重点
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